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本发明涉及一种银杏叶提取物的新应用及基于该应用的新药用组合物,具体为银杏叶提取物作为增效剂在制备对睡眠障碍疾病具...
本发明涉及一种银杏叶提取物的新应用及基于该应用的新药用组合物,具体为银杏叶提取物作为增效剂在制备对睡眠障碍疾病具有治疗或保健的药物的应用。
背景技术:
大脑是生命中枢所在,其复杂的神经系统结构和功能已成为人类科学史上最有价值的研究课题,越来越受到世界科学家的关注。
脑血流速度最快,然而许多药物全身给药后进入脑组织的速度比进入其他组织慢得多,因此形成了血脑屏障的概念。血脑屏障是指血液-脑组织间液和血液-脑脊液间的屏障,由血液-脑屏障(blood-brainbarrier,bbb)、脑脊液-脑屏障(cerebro-spinalfluid-brainbarrier)和血液-脑脊液屏障(blood-cerebro-spinalfluidbarrier)三个屏障构成。血脑屏障的功能在于选择性地阻止某些物质进入脑组织。由于血液-脑组织屏障的表面积约为血液-脑脊液屏障表面积的5000倍,因此,血液-脑组织屏障是控制内、外源性物质进出脑实质的主要屏障,有助于维持脑组织环境的稳定。
失眠、入睡困难、神经衰弱等睡眠障碍是严重威胁人类健康的重大疾病。均给患者、家庭及社会造成沉重负担。但由于血脑屏障(bbb)的存在,限制了绝大多数药物入脑或在脑内达不到治疗所需的有效浓度,严重限制了睡眠障碍的治疗。
中医药在防治睡眠障碍疾病方面历史悠久,疗效显著并有着安全、低毒、副作用小等优势。如人参总皂苷(提取物)、五味子提取物、刺五加提取物、绞股蓝总皂苷提取物、酸枣仁提取物、灵芝(内酯)提取物等是睡眠障碍治疗药。但这些成分不易透过血脑屏障进入脑组织发挥作用。
因此,解决药物透过血脑屏障的问题,已成为睡眠障碍等睡眠障碍治疗的关键和研究热点。
技术实现要素:
本发明的目的在于提供银杏叶提取物作为增效剂在制备对睡眠障碍疾病具有治疗或保健的药物的应用,以解决上述背景技术中提出的问题。
本发明的另一个目的在于提供一种可以有效提高保健治疗药物活性分子在脑内有效浓度的新保健治疗药物用组合物。
为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:银杏叶提取物作为增效剂在制备对睡眠障碍疾病具有治疗或保健的药物的应用,所述药物能够透过血脑屏障。
优选的,所述银杏叶提取物为天然银杏叶提取物及其羟基衍生物。
优选的,所述天然银杏叶提取物及其羟基衍生物为其糖苷、酯和醚。
优选的,对睡眠障碍疾病具有治疗或保健的药物选自人参总皂苷提取物、五味子提取物、刺五加提取物、绞股蓝提取物、酸枣仁提取物及其活性成分。
此外,本发明还公开了一种对睡眠障碍疾病具有治疗或保健的药物组合物,所述药物组合物的起效成分为银杏叶提取物作为靶向增效剂和对睡眠障碍具有治疗或保健作用的活性分子。
优选的,所述银杏叶提取物选自银杏叶提取物提取物、银杏内酯提取物、银杏叶提取物及其羟基衍生物。
优选的,所述药物组合物选自人参总皂苷提取物、五味子提取物、刺五加提取物、绞股蓝总皂苷提取物、酸枣仁提取物、灵芝内酯提取物及其活性成分。
优选的,所述药物组合物的活性成分为:
银杏叶提取物、人参总皂苷提取物、五味子提取物、刺五加提取物、绞股蓝总皂苷提取物、酸枣仁提取物、灵芝内酯提取物的质量比为1~10:0~60:0~60:0~50:0~60:0~50:0~60;
或银杏叶提取物、人参总皂苷提取物、五味子提取物、酸枣仁提取物的质量比为1~10:1~60:1~60:1~50;
或银杏叶提取物、五味子提取物、刺五加提取物、酸枣仁提取物的质量比为1~10:1~50:1~20:1~30:
或银杏叶提取物、五味子提取物、绞股蓝总皂苷提取物、酸枣仁提取物、灵芝内酯提取物的质量比为1~10:1~60:1~60:1~50:1~50;
或银杏叶提取物、人参总皂苷提取物、五味子提取物、刺五加提取物、绞股蓝总皂苷提取物、酸枣仁提取物、灵芝内酯提取物的质量比为1~10:1~60:1~60:1~50:1~50:1~50:1~50;
或银杏叶提取物、人参总皂苷提取物、刺五加提取物、酸枣仁提取物、灵芝内酯提取物的质量比为1~10:1~60:1~60:1~50:1~50;
或银杏叶提取物、绞股蓝总皂苷提取物、酸枣仁提取物、灵芝内酯提取物的质量比为1~10:1~60:1~60:1~50。
优选的,所述睡眠障碍疾病为失眠、入睡困难或者神经衰弱中的任意一种。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:发明人在长期反复研究实验过程中,发现部分银杏叶提取物类化合物,特别是银杏叶内酯类和银杏黄酮类及其它们的羟基衍生物,特别是其糖苷、酯、醚类衍生物,可以很好地促进对睡眠障碍具有治疗或保健作用的其它成分(人参总皂苷(提取物)、五味子提取物、刺五加提取物、绞股蓝总皂苷提取物、酸枣仁提取物、灵芝(内酯)提取物等及其活性成分。)药物分子进入脑组织中,在不提高其血药浓度的情况下,使其在脑组织中的浓度大幅提高,有效提高了药物的疗效。
本发明的组合物,可以很好地透过血脑屏障,对睡眠障碍具有更好地治疗效果,同时不会产生不必要的副作用。
银杏叶提取物类化合物,特别是银杏叶提取物、银杏内酯及其羟基衍生物,特别是其糖苷、酯、醚类衍生物与人参总皂苷(提取物)、五味子提取物、刺五加提取物、绞股蓝总皂苷提取物、酸枣仁提取物、灵芝(内酯)提取物等及其活性成分透过血脑屏障作用明显,大幅度提高组合物中人参皂苷、人参总皂苷(提取物)、五味子提取物、刺五加提取物、绞股蓝总皂苷提取物、酸枣仁提取物、灵芝(内酯)提取物等及其活性成分等在脑组织中的浓度,并有抗睡眠障碍作用,而且主要活性成分明确,质量稳定,降低活性成分在外周组织中的副作用,起到减毒增效作用。使用剂量少,可制成各种控制释放制剂和进行大规模生产,是一种优良的天然药物和/或保健食品
附图说明
图1为银杏内酯分子结构式示意图;
图2为黄酮醇分子结构式示意图;
图3为银杏叶提取物等能促进脑组织微小血管血脑屏障开放的电子显微图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
本发明所使用的银杏叶提取物及其羟基化衍生物制备方法如下:
银杏叶经过30~95体积%的c1-3醇(甲醇、乙醇或丙醇)提取1~5次,每次提取的c1-3醇溶液体积为药材质量的1~15倍,每次提取时间为5min~5h;c1-3醇提取后,得到c1-3醇提物,合并总提取物,总提取物经过浓缩后得到浓缩液,浓缩液加于已处理好的大孔吸附树脂上,大孔树脂为聚酰胺型树脂或聚苯乙烯弱碱性阴离子交换树脂,大孔吸附树脂与浓缩液的用量比是1kg大孔树脂加浓缩液1~5l;依次用50~95体积%不同浓度的乙醇洗脱,用量为每1kg大孔树脂用5~20l乙醇溶液,以1~20ml/min流速洗脱,洗脱至无色;收集相应洗脱液,回收乙醇,干燥;或回收乙醇,浓缩成稠膏药,真空干燥,粉碎,得最终提取物。
银杏叶提取物也可以从市场购进。
银杏叶提取物内含1~8%银杏内酯和3~30%的银杏黄酮,其中银杏内酯和银杏黄酮的分子式结构分别如图1和图2所示。
银杏叶提取物为神经系统、精神病的药物,对因年老而出现的呆傻现象有奇异的疗效.也用于治疗神经病、脑病和脊髓病,症状包括:感觉异常,软瘫或麻痹性痴呆,非正常神经反射,肌肉萎缩,肌肉痉挛,震颤,表面性或深度敏感性失调,头痛和四肢痛,语言失调,视力和听力失调,玄晕,神经失调和缺乏集中性,记忆力减退及定向力消失等。现有文献未有数据显示银杏叶提取物及其羟基衍生物,特别是其糖苷、酯、醚衍生物等提高bbb(血脑屏障)通透性,促进药物分子进入脑组织的功能报道。
我们的研究表明银杏叶提取物及其羟基衍生物,特别是其糖苷、酯、醚衍生物等提高bbb(血脑屏障)通透性,促进药物分子进入脑组织。
请参阅图3,其为银杏叶提取物等能促进脑组织微小血管屏障开放的电子显微图,我们的研究表明银杏叶提取物及其羟基衍生物,特别是其糖苷、酯、醚衍生物等能促进脑组织微小血管内皮的腺苷受体表达并激活其活性,抑制occlaudin蛋白表达,可逆性开放血脑屏障、提高bbb(血脑屏障)通透性,促进药物分子进入脑组织。
以下是银杏叶提取物增加睡眠障碍疾病治疗成分脑靶向的实施例:
实施例1
银杏叶提取物的制备
1、银杏叶提取物1的制备
取500kg的银杏叶粉碎成粗粉,以药材质量的10倍、8倍和6倍的70%乙醇分别回流提取3次,各次分别2.0h、1.5h和1.5h,合并各提取液,真空减压回收乙醇并使醇提部分浓度为1ml相当于1g生药,加于已处理好的大孔吸附树脂(pd800聚苯乙烯弱碱性阴离子交换树脂)上,大孔树脂与醇提液的用量比是1kg大孔树脂加醇提液2.2l。依次用60%、70%、80%和95%乙醇洗脱,用量分别是4.5,4,3.5,4l,以10ml/min流速洗脱,收集相应洗脱液,回收乙醇,干燥;或回收乙醇,浓缩成稠膏药,真空干燥,粉碎即得银杏叶提取物1(egb1),得率在2.5%;银杏内酯含量为6.2%、山柰酚含量为5.6%、槲皮素含量为5.8%银杏酸含量为<5ppm。
2、银杏叶提取物2的制备
取500kg的银杏叶粉碎成粗粉,以药材质量10倍、8倍和6倍重的70%乙醇分别回流提取3次,各次分别2.0h,1.5h,1.5h,合并提取液,真空减压回收乙醇并使醇提部分浓度为1ml相当于1g生药,调ph值为6.0,加于已处理好的大孔吸附树脂(聚酰胺型树脂)上,大孔树脂与浓缩液的用量比是1kg大孔树脂加醇提液2.0l。依次用60%、70%、80%和95%乙醇洗脱,用量分别是4.5l,5l,3.5l,3l,以10ml/min流速洗脱,收集相应70%,80%乙醇洗脱液,回收乙醇,干燥;或回收乙醇,浓缩成稠膏药,真空干燥,粉碎即得银杏叶黄酮提取物2-a(egb2-a)2.25kg,得率在0.45%。其中山柰酚含量为15.1%,槲皮素含量为16.0%,银杏酸含量为<5ppm。
上述60%乙醇和95%乙醇洗脱液收集相应洗脱液,回收乙醇并使醇提部分浓度为1ml相当于1g生药,调ph值为8.0,加于已处理好的大孔吸附树脂(pd800聚苯乙烯弱碱性阴离子交换树脂)上,大孔树脂与醇提液的用量比是1kg大孔树脂加醇提液2.0l。依次用60%、70%、80%和95%乙醇洗脱,用量分别是4.5l,4l,3.5l,5l,以10ml/min流速洗脱,收集相应洗脱液,回收乙醇,干燥;或回收乙醇,浓缩成稠膏药,真空干燥,粉碎即得银杏叶内酯提取物2-b(egb2-b)2.35kg,得率在0.47%。其中银杏内酯含量为40.8%,山柰酚含量为2.7%,槲皮素含量为2.8%,银杏酸含量为<5ppm。
实施例2
银杏叶提取物(含量黄酮≥24.0%,内酯≥6.0%)50,100g。
中药活性成分:人参皂苷rb1(简称rb1,含量≥95%)600g;
称取处方量上述各种提取物,按等量递增法混合均匀,得到的混合物记为bbxn1-1和bxn1-2。
药效实验:
处理组:bxn1-1和bxn1-2制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按100mg/kg剂量(相当于人参皂苷rb1100mg/kg)20ml/kg容量给药5鼠;
对照组:另取人参皂苷rb1提取物制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按人参皂苷rb1100mg/kg剂量,20ml/kg容量给药5鼠;
给药0.5hr后,取血,急性处死大鼠,取脑组织,制成脑匀浆,uplc-ms检测血液和脑组织中中药活性成分含量。
另取nih小鼠80只,分别给予溶媒生理盐水、相当于100mg/kg人参皂苷rb1的bxn1或bxn2和人参皂苷rb1,20ml/kg容量灌胃给药,20鼠/组;给药2小时后,进行戊巴比妥钠睡眠时间试验,利用阈下剂量戊巴比妥钠睡眠诱导实验(按28mg/kg剂量腹腔注射戊巴比妥钠阈下剂量,注射剂量为0.1ml/10g,给药后15min内小鼠翻正反射消失达1min以上的小鼠数量为入睡指标,记录阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡例数;利用阈上剂量戊巴比妥钠睡眠实验(腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg,观察记录睡眠持续时间(翻正反射消失至恢复的时间),记录小鼠的睡眠潜伏期和睡眠时间。观察对比不同给药组小鼠的睡眠情况。
实验结果如表1所示。
表1:bxn1的uplc含量测定及促透bbb的结果
注:##,与生理盐水组比较p<0.01;与人参皂苷组比较,*p<0.05,**p<0.01。
实验结果表明:等剂量rb1的bxn1、bxn2和人参皂苷rb1给药,血药浓度差异不显著,但bxn1、bxn2的脑组织中人参皂苷rb1含量比单纯人参皂苷rb1给药大鼠高6或11倍多。表明银杏叶提取物与人参皂苷rb1合用,能促进活性成分rb1透过血脑屏障。bxn能明显提高阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡率,小鼠睡眠时间显著缩短,并延长阈上剂量戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间
实施例3
银杏叶提取物提取物(含量≥3.0%)10,30g。
中药活性成分:灵芝内酯(含量≥95%)300g;
称取处方量上述各种提取物,按等量递增法混合均匀,得到的混合物记为bxn2-1和bxn2-2。
药效实验:
处理组:bxn2-1和bxn2-2制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按100mg/kg剂量(相当于灵芝内酯100mg/kg)20ml/kg容量给药5鼠;
对照组:另取灵芝内酯提取物制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按灵芝内酯100mg/kg剂量,20ml/kg容量给药5鼠;
给药0.5hr后,取血,急性处死大鼠,取脑组织,制成脑匀浆,uplc-ms检测血液和脑组织中药活性成分灵芝内酯含量。
另取nih小鼠80只,分别给予溶媒生理盐水、相当于100mg/kg灵芝内酯的bxn2-1或bxn2-2和灵芝内酯,20ml/kg容量灌胃给药,20鼠/组;给药2小时后,进行戊巴比妥钠睡眠时间试验,利用阈下剂量戊巴比妥钠睡眠诱导实验(按28mg/kg剂量腹腔注射戊巴比妥钠阈下剂量,注射剂量为0.1ml/10g,给药后15min内小鼠翻正反射消失达1min以上的小鼠数量为入睡指标,记录阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡例数;利用阈上剂量戊巴比妥钠睡眠实验(腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg,观察记录睡眠持续时间(翻正反射消失至恢复的时间),记录小鼠的睡眠潜伏期和睡眠时间。观察对比不同给药组小鼠的睡眠情况。
实验结果如表2所示。
表2:bxn2的灵芝内酯uplc含量测定及促透bbb的结果
注:##,与生理盐水组比较p<0.01;与人参皂苷组比较,*p<0.05,**p<0.01。
实验结果表明:等剂量灵芝内酯的bxn2-1、bxn2-2和灵芝内酯给药,血药浓度差异不显著,但bxn2-1、bxn2-2的脑组织中灵芝内酯含量比单纯灵芝内酯给药大鼠高3.3/5.2倍多。表明银杏叶提取物与灵芝内酯合用,能促进活性成分灵芝内酯透过血脑屏障。bxn能明显提高阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡率,小鼠睡眠时间显著缩短,,并延长阈上剂量戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间。
实施例4
银杏叶提取物(含量≥95.0%)10或50g;
中药活性成分:五味子提取物(五味子乙素含量≥30%)500g。
称取处方量上述各种提取物,按等量递增法混合均匀,得到的混合物记为bxn3-1和bxn3-2。
药效实验:
处理组:bxn3-1和bxn3-2制成混悬液,sd大鼠灌胃给药,按五味子提取物100mg/kg剂量20ml/kg容量给药5鼠;
对照组:另取五味子提取物提取物制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按五味子提取物100mg/kg剂量,20ml/kg容量给药5鼠;给药0.5hr,取血,急性处死大鼠,取脑组织,制成脑匀浆,uplc-ms检测血液和脑组织中五味子乙素含量。
另取nih小鼠80只,分别给予溶媒生理盐水、相当于100mg/kg五味子乙素的bxn3-1或bxn3-2和五味子乙素,20ml/kg容量灌胃给药,20鼠/组;给药2小时后,进行戊巴比妥钠睡眠时间试验,利用阈下剂量戊巴比妥钠睡眠诱导实验(按28mg/kg剂量腹腔注射戊巴比妥钠阈下剂量,注射剂量为0.1ml/10g,给药后15min内小鼠翻正反射消失达1min以上的小鼠数量为入睡指标,记录阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡例数;利用阈上剂量戊巴比妥钠睡眠实验(腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg,观察记录睡眠持续时间(翻正反射消失至恢复的时间),记录小鼠的睡眠潜伏期和睡眠时间。观察对比不同给药组小鼠的睡眠情况。
实验结果如表3所示:
实验结果表明:等剂量五味子乙素的bxn3-1、bxn3-2和五味子乙素给药,血药浓度差异不显著,但bxn2-1、bxn2-2的脑组织中五味子乙素酯含量比单纯五味子乙素给药大鼠高5/8.2倍多。表明银杏叶提取物与五味子乙素合用,能促进活性成分五味子乙素透过血脑屏障。bxn能明显提高阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡率,小鼠睡眠时间显著缩短,,并延长阈上剂量戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间。
表3:bxn3的五味子乙素uplc含量测定及促透bbb的结果
注:##,与生理盐水组比较p<0.01;与人参皂苷组比较,*p<0.05,**p<0.01。
实验结果表明:等剂量五味子乙素的bxn3-1、bxn3-2和五味子乙素给药,血药浓度差异不显著,但bxn2-1、bxn2-2的脑组织中五味子乙素酯含量比单纯五味子乙素给药大鼠高5/8.2倍多。表明银杏叶提取物与五味子乙素合用,能促进活性成分五味子乙素透过血脑屏障。bxn能明显提高阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡率,小鼠睡眠时间显著缩短,,并延长阈上剂量戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间。
实施例5
刺五加提取物(刺五加苷b含量为26%)1000g;
银杏叶提取物(含量为≥96.0%)50g。
称取处方量上述二种提取物,按等量递增法混合均匀,得到的混合物记为bxn4。
药效实验:
处理组:bxn4制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按刺五加提取物200mg/kg剂量20ml/kg容量给药5鼠;
对照组:另取银杏叶提取物衍生物制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按刺五加提取物200mg/kg剂量,20ml/kg容量给药5鼠;
给药0.5hr,取血,急性处死大鼠,取脑组织,制成脑匀浆,uplc-ms检测血液和脑组织中刺五加苷b含量。
另取nih小鼠80只,分别给予溶媒生理盐水、相当于50mg/kg刺五加苷b的bxn3-1或bxn3-2和刺五加苷b,20ml/kg容量灌胃给药,20鼠/组;给药2小时后,进行戊巴比妥钠睡眠时间试验,利用阈下剂量戊巴比妥钠睡眠诱导实验(按28mg/kg剂量腹腔注射戊巴比妥钠阈下剂量,注射剂量为0.1ml/10g,给药后15min内小鼠翻正反射消失达1min以上的小鼠数量为入睡指标,记录阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡例数;利用阈上剂量戊巴比妥钠睡眠实验(腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg,观察记录睡眠持续时间(翻正反射消失至恢复的时间),记录小鼠的睡眠潜伏期和睡眠时间。观察对比不同给药组小鼠的睡眠情况。
实验结果如表4所示。
表4:bxn4的刺五加苷b的uplc含量测定及促透bbb的结果
注:##,与生理盐水组比较p<0.01;与人参皂苷组比较,*p<0.05,**p<0.01。
实验结果表明:等量刺五加苷b的bxn4-1和刺五加苷b给药,血药浓度差异不显著,但bxn4-1的脑组织中刺五加苷b含量比单纯刺五加苷b给药大鼠高5倍多。表明银杏叶提取物与刺五加提取物合用,能促进活性成分刺五加苷b透过血脑屏障。bxn能明显提高阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡率,小鼠睡眠时间显著缩短,,并延长阈上剂量戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间。
实施例6
绞股蓝总皂苷提取物(含量为66%)1000g;
银杏叶提取物(含量为≥96.0%)50g。
称取处方量上述二种提取物,按等量递增法混合均匀,得到的混合物记为bxn5。
药效实验:
处理组:bxn5制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按绞股蓝总皂苷提取物100mg/kg剂量20ml/kg容量给药5鼠;
对照组:另取绞股蓝提取物衍生物制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按绞股蓝总皂苷提取物100mg/kg剂量,20ml/kg容量给药5鼠;
给药0.5hr,取血,急性处死大鼠,取脑组织,制成脑匀浆,uplc-ms检测血液和脑组织中绞股蓝提取物活性成分人参皂苷rb1含量。
另取nih小鼠80只,分别给予溶媒生理盐水、相当于50mg/kg人参皂苷rb1的bxn5-1和绞股蓝提取物,20ml/kg容量灌胃给药,20鼠/组;给药2小时后,进行戊巴比妥钠睡眠时间试验,利用阈下剂量戊巴比妥钠睡眠诱导实验(按28mg/kg剂量腹腔注射戊巴比妥钠阈下剂量,注射剂量为0.1ml/10g,给药后15min内小鼠翻正反射消失达1min以上的小鼠数量为入睡指标,记录阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡例数;利用阈上剂量戊巴比妥钠睡眠实验(腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg,观察记录睡眠持续时间(翻正反射消失至恢复的时间),记录小鼠的睡眠潜伏期和睡眠时间。观察对比不同给药组小鼠的睡眠情况。
实验结果如表5所示。
表5:bxn4的绞股蓝提取物的uplc含量测定及促透bbb的结果
注:##,与生理盐水组比较p<0.01;与人参皂苷组比较,*p<0.05,**p<0.01。
实验结果表明:等量绞股蓝提取物的bxn5-1和绞股蓝提取物给药,血药浓度差异不显著,但bxn5-1的脑组织中人参皂苷rb1含量比单纯绞股蓝提取物给药大鼠高4倍多。表明银杏叶提取物与绞股蓝提取物合用,能促进活性成分人参皂苷rb1透过血脑屏障。bxn5能比绞股蓝提取物明显提高阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡率,小鼠睡眠时间显著缩短,,并延长阈上剂量戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间。
实施例7
酸枣仁提取物(含量为96%)1000g;
银杏叶提取物(含量为≥96.0%)50g。
称取处方量上述二种提取物,按等量递增法混合均匀,得到的混合物记为bxn6。
药效实验:
处理组:bxn6制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按酸枣仁提取物200mg/kg剂量20ml/kg容量给药5鼠;
对照组:另取酸枣仁提取物衍生物制成混悬液,sd大鼠灌胃.给药,按酸枣仁提取物200mg/kg剂量,20ml/kg容量给药5鼠;
取nih小鼠80只,分别给予溶媒生理盐水、相当于200mg/kg酸枣仁提取物的bxn6和酸枣仁提取物,20ml/kg容量灌胃给药,20鼠/组;给药2小时后,进行戊巴比妥钠睡眠时间试验,利用阈下剂量戊巴比妥钠睡眠诱导实验(按28mg/kg剂量腹腔注射戊巴比妥钠阈下剂量,注射剂量为0.1ml/10g,给药后15min内小鼠翻正反射消失达1min以上的小鼠数量为入睡指标,记录阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡例数;利用阈上剂量戊巴比妥钠睡眠实验(腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg,观察记录睡眠持续时间(翻正反射消失至恢复的时间),记录小鼠的睡眠潜伏期和睡眠时间。观察对比不同给药组小鼠的睡眠情况。
实验结果如表6所示。
表6:bxn4的酸枣仁提取物促透bbb的结果
注:##,与生理盐水组比较p<0.01;与人参皂苷组比较,*p<0.05,**p<0.01。
实验结果表明:等剂量酸枣仁提取物的bxn6-1和酸枣仁提取物给药,表明银杏叶提取物与酸枣仁提取物合用。bxn6能明显提高阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡率,小鼠睡眠时间显著缩短,并延长阈上剂量戊巴比妥钠小鼠的睡眠时间。
bxn4、bxn5、bxn6对睡眠障碍的治疗效果
1、确诊为睡眠障碍患者的自愿试用者,共80例。
2、治疗方法
酸枣仁提取物胶囊:(规格为250mg/粒)治疗,2粒/次,3次/d。
bxn4、5、6胶囊组:250mg/粒,2粒/次,一天3次。
各组5天为1疗程,共用药10,其间辅用相同的其它睡眠障碍治疗药物。
各组经5,10天治疗后,评估疗效。
3、疗效分析
表7显示,本发明能够较为有效地改善睡眠障碍睡眠障碍的主要症状、体征,按照公认的疗效标准,总体治疗睡眠障碍睡眠障碍具有较好的临床疗效,并且组间比较,bxn4、5与bxn6疗效相当,优于酸枣仁提取物胶囊,差异性具有显著性意义(p<0.01)。
表7:bnx4,5,6治疗睡眠障碍试用者疗效统计
注:与酸枣仁提取物胶囊比较,*p<0.05。
以临床治愈、显效与有效的和作为总有效率计算的数据基础,4组临床疗效比较,bxn4、5、6胶囊治疗组总有效率分别为95%,酸枣仁提取物胶囊为80%,3组比较,具有显著性差异(p<0.05)。说明与银杏叶提取物合用,能显著提高酸枣仁提取物、刺五加提取物和绞股蓝提取物治疗睡眠障碍的疗效。
本文中应用了数个具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想,同时,对于本领域的一般技术人员,依据本发明的思想,在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处,综上所述,本说明书实施例的内容不应理解为对本发明的限制。
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本文概览:本发明涉及一种银杏叶提取物的新应用及基于该应用的新药用组合物,具体为银杏叶提取物作为增效剂在制备对睡眠障碍疾病具...