基 于医药魔方网站行业快讯板块、NextPharma数据库以及公开信息，2022年7-9月的《临床研究月报》共筛选出28项值得关注的未达主要终点的临床研究。 7月TOP10 7月，临床失利或项目终止的消息层出不穷，既有国际巨头默沙东、罗氏和赛诺菲，也有百济神州引进的vebicorvir；“前药”ADC没有完美诠释概念，社恐药、戒酒药也来凑热闹。 1. Lenzilumab联合瑞德西韦治疗COVID-19感染住院患者的II期研究 7月12日，Humanigen发布公告称，已获悉美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）的ACTIV-5/BET-B试验的初步关键结果，该研究主要评估lenzilumab联合瑞德西韦相较于安慰剂瑞德西韦在住院基线 CRP<150 mg/L 和年龄<85岁的COVID-19患者中，第29天存活且没有机械通气的患者比例。结果显示，该研究未达到主要终点。 加速COVID-19治疗干预和疫苗 (ACTIV) 计划是美国国立卫生研究院 (NIH) 指导的公私合作伙伴关系，旨在制定协调研究战略，以优先考虑和加快最有希望的治疗方法和疫苗的开发。ACTIV-5（大效应试验，BET）是包含一系列随机、双盲、安慰剂的对照研究，使用共同的评估和终点来确定某些已批准或正在研究的疗法是否显示出治疗COVID住院患者的希望。此前，NIH也开展了一项ACTIV-3的研究计划，阿斯利康（AZD7442）、辉瑞（Paxlovid）、默沙东（莫奈拉韦）等公司的药物都在该计划中进行了评估。 Lenzilumab是一种可结合并中和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的FIC抗体。临床前模型的结果表明，GM-CSF是参与细胞因子风暴的许多炎性细胞因子和趋化因子的上游调节剂。Humanigen 正在开发 lenzilumab 作为与 CD19 靶向CAR-T细胞疗法相关的细胞因子风暴的治疗方法，并且还在探索 lenzilumab在其他炎症条件下的有效性，例如接受同种异体造血干细胞移植、嗜酸性粒细胞性哮喘患者以及急性移植物抗宿主病和类风湿性关节炎。 在 ACTIV-5研究，lenzilumab是该研究考虑的400种化合物中筛选的第一个也是唯一一个抗人类GM-CSF疗法。此前，葛兰素史克也将其GM-CSF单抗otilimab也在COVID-19感染的患者中进行了测试，结果同样不佳，目前也终止了该适应症探索。 2. CX-2009治疗乳腺癌的II期研究 7月6日，CytomX Therapeutics宣布在激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体 2 (HER2)-非扩增性乳腺癌患者中进行praluzatamab ravtansine （CX-2009）的II期研究(Arm A)达到其主要疗效终点，即中央放射学审查确认的客观缓解率(ORR)大于10%。但在B组单药和C组联合抗PD-L1抗体 pacmilimab（1200 mg，Q3W）用于晚期三阴性乳腺癌（TNBC）中未通过方案预先设定的有效阈值（即ORR＜10%），将停止B组和C组的研究。 Praluzatamab ravtansine为靶向CD166的DM4条件激活抗体药物偶联物 (ADC)，是CytomX开发的一款Probody®疗法，将携带掩蔽肽保护的抗体与DM4通过linker链接构成，旨在通过肿瘤环境中特定存在的蛋白酶切割抗体保护肽，实现可选择性地与肿瘤结合，而不是与健康组织结合的目的，期望最大限度地减少毒性。 然而，临床数据显示，47名未选择CD166表达的晚期HR+/ HER2-非扩增乳腺癌患者经中央放射学审查确认的的ORR为15%；次要终点方面，24周的临床获益率为40%，中位无进展生存期为2.6个月。但是，安全性方面仍然观察到与DM4一致的不良事件，包括眼部或神经性的毒性以及导致剂量调整的高级毒性，30%的患者因不良事件 (AE) 而停止治疗，3+级眼部和神经性毒性分别达到15%和10%。可以说，目前的数据并没有完美诠释掩蔽肽的Probody疗法理念。 CytomX公司首席执行官兼董事长Sean McCarthy博士提到，不认为7 mg/kg的中位无进展生存期支持在该剂量下进行进一步评估。虽然对6 mg/kg 安全状况感到鼓舞，但鉴于当前的金融市场状况，CytomX不打算单独进一步推进Praluzatamab ravtansine的研究，并将寻求合作伙伴。 7月13日，CytomX发布战略挑战，称将裁员40%以保证其现金能够满足运营至2025年。同时，将聚焦早期开发项目，包括计划在2023年提交两项研究性新药申请（IND）。不过，与百时美施贵宝、安进、艾伯维的合作将继续推进。 3. Keytruda联合放化疗治疗HNSCC的III期研究 7月21日，默沙东公布Keytruda（帕博利珠单抗）联合放化疗（CRT）用于未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的III期KEYNOTE-412研究未达到改善无事件生存期（EFS）的主要终点。 KEYNOTE-412是一项随机、双盲的III期试验研究，旨在探究Keytruda 200mg（Q3W）联合CRT序贯Keytruda维持治疗局部晚期HNSCC相比根治性CRT的疗效和安全性，该研究的主要终点是EFS。该试验招募了约780名新诊断的鳞状细胞癌成人患者，随机接受Keytruda联合CRT，然后接受大约一年的Keytruda维持治疗，或安慰剂加CRT，然后是安慰剂。 Keytruda单药或联合疗法目前在美国、欧洲、中国、日本等世界多个国家被批准作为特定转移性或不可切除复发性HNSCC患者的一线和二线疗法。默沙东目前在HNSCC研究领域拥有最大的免疫肿瘤临床开发项目，并将继续推进Keytruda作为单一疗法和与其他药物联合使用的多项注册研究，包括用于可切除局部晚期HNSCC的新辅助和辅助治疗的KEYNOTE-689研究。 在HNSCC疾病领域，MacroGenics和天境生物联合开发的靶向CD276的依布妥组单抗由于在双臂中出现7 例可能与出血事件相关的死亡事件后，MacroGenics本月决定终止依布妥组单抗联合PD-1单抗retifanlimab或PD1/LAG3双特异性抗体特泊利单抗用于HNSCC治疗的II期研究。此外，Brooklyn ImmunoTherapeutics开发的IRX-2也在本月公布未达到临床研究主要终点。 除了Keytruda在HNSCC治疗中的III期研究失利，“搭档”奧拉帕利继5月VIOLETTE研究失利之后，又报告了两项临床研究的不利结果。其中，一项是因无效而终止的奥拉帕利单药或联合贝伐单抗治疗一线诱导后未进展的不可切除或转移性结直肠癌的III期LYNK-003研究；而另一项是发表在Journal of Clinical Oncology（JCO）的奥拉帕利维持治疗BRCA突变转移性胰腺癌的III期POLO研究，该研究未达到总生存期的次要终点。 4. VB-111治疗铂类耐药卵巢癌的III期研究 7月19日，VBL Therapeutics公布了基因疗法ofranergene obadenovec（ofra-vec，VB-111）治疗铂耐药卵巢癌的III期OVAL研究关键结果。数据显示，ofranergene obadenovec+紫杉醇 vs 紫杉醇+安慰剂的mPFS为5.29 vs 5.36个月（HR=1.03），mOS为13.37 vs 13.14个月（HR=0.97），试验未达到主要终点。受此消息影响，VBL股价次日下跌79%，收于0.42美元。 Ofra-vec是利用VBL血管靶向系统 (VTS™)开发的一款基因疗法，由病毒载体、新型启动子和治疗基因三部分组成，旨在将肿瘤微血管系统（肿瘤生长所需的血管）的阻断与抗肿瘤免疫反应相结合，通过人体分子机制发挥作用。Ofra-vec曾获得欧盟委员会用于治疗卵巢癌和治疗神经胶质瘤的孤儿药指定，以及FDA 授予的恶性胶质瘤孤儿药和恶性胶质瘤与铂耐药性卵巢癌的快速通道资格。 OVAL（VB-111-701/GOG-3018）研究是一项国际性、随机双盲、安慰剂对照的III期临床试验，评估ofra-vec（ofranergene obadenovec；VB-111）联合紫杉醇与安慰剂联合紫杉醇在409例复发性铂耐药卵巢癌成年患者中的疗效和安全性，该试验的两个主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。基于目前公布的结果，VBL计划暂停OVAL试验，但将继续评估ofranergene obadenovec在转移性结直肠癌和复发性胶质母细胞瘤中的II期研究。 5. lademirsen治疗Alport综合征的II期研究 7月15日，赛诺菲在一份监管文件中透露，将终止lademirsen（RG-012）用于治疗Alport 综合征的II期HERA试验。同时，赛诺菲公司的一位发言人在一封电子邮件中证实，lademirsen开发将结束，包括提前终止名为HERA的II期试验，该决定是在完成了一项中期分析后做出的。分析结果显示，来自完成24周双盲治疗期的24名患者，使用lademirsen治疗并未导致肾功能相对安慰剂的显著改善，因此符合预定义的无效标准。受此消息，lademirsen的开发企业Regulus Therapeutics在7月18日的（星期一）股票交易中，跌幅近10%。 Lademirsen旨在阻断一种称为miR-21的小RNA分子的活性，研究人员认为该分子参与了肾脏组织瘢痕形成（纤维化）和损伤的发展。临床前研究的结果也表明，RG-012可以有效抑制小鼠体内的miR-21，减缓以Alport综合征为特征的肾组织增厚速度，RG-012显著改善了小鼠的肾功能，并将它们的寿命延长了 50%。美国食品药品监督管理局和欧盟委员会都授予该研究性治疗药物作为治疗Alport综合征的潜在疗法的孤儿药地位。 2018年11月，赛诺菲与Regulus修订了先前合作协议，赛诺菲拥有了该药物在全球范围内的独家权利，也将承担与lademirsen项目相关的所有未来成本和开发活动。HERA 研究的失败，也让Regulus失去了2500 万美元的里程碑付款和后续的其他里程碑付款。 6. 阿替利珠单抗辅助治疗肾癌的III期研究 7月21日，外媒报道，罗氏制药业务负责人Bill Anderson在投资者会议上透露，Tecentriq（阿替利珠单抗）在肾癌辅助治疗的IMmotion010研究中未能达到主要终点。 IMmotion010研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Tecentriq用于手术切除后高复发风险的肾细胞癌患者的辅助治疗的疗效。此次失利也让Tecentriq与Keytruda在肾癌领域的交锋中拉开差距。 2022年7月29日，BMS宣布，评估纳武利尤单抗和伊匹木单抗辅助治疗局限性肾细胞癌的III期临床试验CheckMate-914 part A未达到无病生存期（DFS）的主要研究终点。 当前收获肾细胞癌适应症的PD1/PD-L1药物有3个，分别为纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿维鲁单抗。帕博利珠单抗在2021年11月和2022年1月先后获得FDA和EMA批准用于肾细胞癌的辅助治疗，是首款获得FDA批准辅助治疗肾细胞癌的免疫疗法。 7. vebicorvir治疗乙肝的临床研究 7月20日，Assembly Biosciences宣布，根据正在进行的两项vebicorvir（VBR，ABI-H0731）三联组合研究的中期疗效数据，决定停止第一代乙型肝炎病毒（HBV）核心蛋白抑制剂VBR的临床开发。 数据表明，在任一研究中，与没有VBR的双重组合相比，三重组合在多个关键病毒参数方面没有显示出益处。由于这些数据，一项开放标签的II期Study 203研究将立即结束，该研究评估VBR+核苷酸类似物逆转录酶抑制剂 (NrtI)+干扰素 (PEG-IFNα) 的三重组合与VBR双重组合+NrtI和NrtI+PEG-IFNα的临床疗效。目前，Assembly没有计划对VBR进行额外的临床研究。不过，与Arbutus Biopharma 合作进行的Study 204将继续进行。 2020年7月，百济神州和Assembly Biosciences达成授权交易，以4000 万美元预付款潜在高达5亿美元的开发、监管和销售里程碑付款以及产品销售特许权使用费获得ABI-H0731、ABI-H2158和ABI-H3733在中国的独家开发和商业化权益。 2021年9月，Assembly已经宣布停止对ABI-H2158治疗慢性乙肝的开发。该决定是基于2期试验（NCT04398134）的数据。研究显示，接受ABI-H2158治疗的患者谷丙转氨酶水平升高与药物引起的肝毒性一致。2例患者出现4级ALT升高导致的停药，2例患者出现3级ALT升高。 至此，百济神州引进的3款HBV药物，仅剩ABI-H3733仍处于临床开发活跃状态。 8. exebacase治疗金黄色葡萄球菌感染的III期研究 7月13日，ContraFect Corporation宣布，数据安全监测委员会 (DSMB) 已完成预先指定的临时无效分析，认为exebacase在复杂金黄色葡萄球菌菌血症（包括右侧心内膜炎）的患者中的疗效低于预先指定的无效阈值，建议停止停止试验。ContraFect表示，根据DSMB的建议，正在停止患者参与试验。受此消息影响，ContraFect股价次日下跌超过80%。 Exebacase的III期 DISRUPT 研究是一项在美国进行的随机、双盲、安慰剂对照临床研究，旨在评估exebacase在大约350名患有复杂金黄色葡萄球菌菌血症（包括右侧心内膜炎）的患者中的疗效和安全性。主要疗效终点是MRSA菌血症患者第14天的临床反应，包括右侧心内膜炎。次要终点包括所有金黄色葡萄球菌患者（MRSA 和甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA））在第14天的临床反应、MRSA 患者的30天全因死亡率以及后期时间点的临床反应。 Exebacase (CF-301) 是第一个也是唯一一个在美国进入人体临床试验的溶素（lysin），对金黄色葡萄球菌具有强效活性。Exebacase靶向对细菌至关重要的细胞壁高度保守区域，当与SOC抗生素联合使用时，有望满足对抗金黄色葡萄球菌感染的高度未满足的临床需求。此前，exebacase完成了一项II期优势研究，评估了包括心内膜炎在内的金黄色葡萄球菌菌血症患者中的安全性和耐受性。结果显示，在整个MRSA人群（改善 42.8%；p=0.010）以及MRSA亚组（按 SOC 抗生素、感染源或复杂菌血症）中，预先指定的MRSA人群的患者反应率显著提高，这也是开展III期临床研究的基础。 9. PLX-PAD治疗骨折关节置换术后肌肉损伤的III期研究 7月13日，Pluristem Therapeutics公布了肌内注射同种异体PLX-PAD细胞治疗髋部骨折关节置换术后肌肉损伤有效性、安全性和耐受性的双盲、安慰剂对照 III 期研究关键结果。该研究未达到主要终点，即第26周的简易躯体能力测试（short physical performance battery,SPPB）测试。不过，第52周6分钟步行测试显示步行距离增加，PLX-PAD治疗的患者（N=36）能够步行296米，而安慰剂治疗的患者（N=45）仅能步行266米。 Pluristem 首席执行官兼总裁 Yaky Yanay 表示，PLX-PAD显示出肌肉力量的增加，虽然对没有转化为SPPB分数的提高感到失望，但将寻求进一步的监管建议和探索商机及合作伙伴关系，以推动这种候选产品的开发。 PLX-PAD细胞表现出再生潜力，通过释放因子以响应因肌肉创伤、缺血或炎症而受损的组织发出的求救信号，利用身体的修复机制来支持组织再生和分化。PLX-PAD细胞还表现出免疫调节能力，在身体对组织损伤的反应中发挥着核心作用。 去年12月，PLX-PAD细胞治疗在COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)的II期研究中也没有达到主要终点，此次研究的失利，也让PLX-PAD只剩下正在由特拉维夫Sourasky 医疗中心（伊奇洛夫医院）进行的一项由研究者发起的用于治疗类固醇难治性慢性移植物抗宿主疾病（cGvHD）的I/II期研究。 10. AD04在酒精使用障碍患者中的III期研究 7月20日，Adial Pharmaceuticals宣布了旨在评估 AD04在酒精使用障碍（“AUD”）患者中的有效性、安全性和耐受性以及血清素转运蛋白和受体基因中的选定多态性的III期ONWARD研究结果。数据显示，在第5个月和第6个月的联合分析中，AD04用于治疗酒精使用障碍在基线减少大量饮酒天数方面未达到统计学意义，这是预先指定的主要疗效分析。 不过，Adial并未放弃，计划与相关卫生当局分享ONWARD的试验结果，以讨论加快AD04开发的适当后续步骤并寻求产品批准。ONWARD研究的数据显示，AD04患者与安慰剂患者相比，对于预先指定的重度饮酒者患者组，在第6个月的重度饮酒天数中，与基线相比有统计学意义的减少（基线时平均每天饮酒<10 杯；p=0.03），在从基线减少的第5个月和第6个月的综合分析中看到了类似的趋势（p=0.07）。值得注意的是，在试验的最后一个月，与基线相比，AD04 重度饮酒患者的重度饮酒平均减少了约 79%。 尽管如此，Adial的股价当日下跌46%，并且多日持续走低，目前市值仅为公布结果前的34%（截止7月28日）。 除了上述10项临床研究失利，Endo International也在月初宣布胶原酶溶组织梭菌（CCH）在治疗关节囊粘连性囊炎（AC）的II期研究中未达到统计学意义。此外，VistaGen用于社交焦虑症成年人焦虑症状急性治疗的PH94B在 III期PALISADE-1研究也未达到主要终点。 8月TOP10 8月，MNC纷纷坠入失败“泥沼”，阿斯利康、默沙东、赛诺菲、诺华、辉瑞等公司接连宣布失利结果，NKG2A抗体、“可乐”组合、口服SERD、4-1BB/HER抗体、CDK2/4/6抑制剂等明星和受关注药物皆位列其中。 1. Monalizumab联合西妥昔单抗治疗头颈部鳞状细胞癌的III期研究 8月1日，Innate Pharma宣布，由阿斯利康赞助的monalizumab联合西妥昔单抗 vs 西妥昔单抗在既往接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的复发或转移性头颈部鳞状细胞癌(R/M SCCHN)患者中进行的III期INTERLINK-1研究在计划的无效中期分析没有达到预先设定的疗效阈值。基于这一结果和独立数据监测委员会的建议，阿斯利康已通知Innate停止该研究。 来源：Innate Pharma网站 NKG2A是HLA-E的抑制性检查点受体，通过表达HLA-E，癌细胞可以保护自己免受NKG2A+免疫细胞的杀伤。Monalizumab是一种潜在靶向NK和T细胞表面表达的NKG2A受体的免疫检查点抑制剂，可防止表达HLA-E的肿瘤细胞抑制CD8+T细胞和NK细胞通过同时作用于先天免疫和适应性免疫，可以重建由NK和T细胞介导的广泛抗肿瘤反应。 来源：Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2019) 7:263 2018年10月，阿斯利康根据2015年启动的共同开发和商业化协议行使了选择权，获得了monalizumab的全部肿瘤学权利。根据协议条款，阿斯利康需向Innate Pharma支付高达12.75亿美元的潜在现金，包括在III期PACIFIC-9 临床研究中为第一位患者给药所触发的5000万美元付款，Innate Pharma迄今已收到4.5亿美元。 阿斯利康对Monalizumab的持续开发重点是研究monalizumab在不同恶性肿瘤中的各种联合策略，包括在早期肺癌中的III期（PACIFIC-9）研究，该研究主要评估度伐利尤单抗或oleclumab (CD73)与 Monalizumab联合治疗基于铂类同步放化疗后未进展的不可切除的III期非小细胞肺癌患者(NSCLC) 成人患者，以及NSCLC新辅助早期环境中的II期NeoCOAST-2研究。 2. 帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗肝细胞癌的III期研究 8月3日，默沙东/卫材宣布帕博利珠单抗(Keytruda)联用仑伐替尼 (Lenvima)一线治疗晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的III期LEAP-002研究未达到总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的双重主要终点。结果显示，与单独使用仑伐替尼治疗相比，接受帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗患者的OS和PFS显示了改善趋势，但结果不具有统计学显著改善意义，该研究详细数据将在2022 ESMO会议上公布(LBA34)。 LEAP-002是一项多中心、随机、双盲III期临床试验（NCT03713593），研究的优效性假设是优于仑伐替尼单药，主要终点为PFS和OS。该研究招募了794名患者，按1:1随机分组，接受帕博利珠单抗（每3周静注200 mg）联用仑伐替尼（体重≥60 kg，每天口服12 mg; 体重<60 kg, 每天口服8 mg）或仑伐替尼（体重≥60 kg，每天口服12 mg; 体重<60 kg, 每天口服8 mg）加盐水安慰剂（每3周静注1次）。 肝细胞癌领域自索拉非尼2007年获批一线治疗后，10余年间突破较少，直到仑伐替尼、阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗类似药（达攸同）、多纳非尼等药物和疗法的相继问世，索拉非尼的统治地位才宣告结束。帕博利珠单抗联合仑伐替尼此前披露的临床数据，确实显示了优于仑伐替尼的优势，遗憾的是未达到显著统计学差异。不过，对于可乐组合的失败，也有不同的解读，包括数据统计、临床设计以及经济学、药物耐受性等诸多方面。相信，2022 ESMO会议上，可乐组合的临床意义也将再次明晰。 此外，8月份帕博利珠单抗除了LEAP-002的研究未达主要终点外，联合多西他赛治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的III期KEYNOTE-921研究也没有在总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)上显示优势结局。 3. Amcenestrant联合哌柏西利治疗乳腺癌的III期研究 8月17日，赛诺菲宣布，amcenestrant联合哌柏西利治疗雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者的III期AMEERA-5研究未达主要终点。根据数据监测委员会 (IDMC)建议，赛诺菲将结束AMEERA-5的研究，并终止所有其他amcenestrant相关的研究，包括在早期乳腺癌 (AMEERA-6) 中的研究。 Amcenestrant是一款在研靶向ER的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），可与乳腺癌细胞中的ER结合，并诱导其降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。AMEERA-5采取随机、双盲的研究设计，旨在评估amcenestrant联合CDK4/6抑制剂哌柏西利在ER+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中的疗效和安全性。该试验共纳入1068例既往未接受过任何晚期疾病全身抗癌治疗的患者，按1:1随机分组，接受amcenestrant或来曲唑联合哌柏西利治疗。 除AMEERA-5研究外，今年3月amcenestrant用于激素治疗前后进展的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的II期AMEERA-3研究也以失败告终。4月，罗氏giredestrant治疗乳腺癌的II期研究（Acelera）也以失利结束。反倒是，Radius Health/Menarini联合开发的elacestrant以临床上的微弱优势，在速度上反超了罗氏和赛诺菲，率先提交了口服SERD的上市申请。不过，口服SERD能够走多远、路有多宽目前尚未明朗。 4. 卡那奴单抗辅助治疗NSCLC的III期研究 8月15日，诺华宣布，白介素-1β (IL-1β)抑制剂canakinumab (卡那奴单抗，ACZ885)辅助治疗II-IIIA和IIIB期完全切除的非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者的III期CANOPY-A研究没有达到无病生存期(DFS)的主要终点。 卡那奴单抗是一种全人源单克隆抗体，可与人白介素-1β高亲和力地选择性结合，通过阻断其与受体的相互作用来中和IL-1β的活性。目前，卡那奴单抗主要用于家族性冷荨麻疹、幼年特发性关节炎等以皮疹、发热为症状的疾病领域。不过，初步证据也表明，卡那奴单抗通过抑制IL-1β能够抑制促肿瘤炎症反应，从而增强抗肿瘤免疫反应、减少肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭性。 卡那奴单抗作用机制（来源：https://www.creativebiolabs.net/） 然而，卡那奴单抗在癌症领域的探索并不顺利。2021年3月，卡那奴单抗联合多西他赛用于既往接受过PD1/PDL1抑制剂和铂类化疗的成人NSCLC患者的III期临床（CANOPY-2）未达到改善OS的主要终点；10月，卡那奴单抗联合帕博利珠单抗加铂类双药化疗一线治疗局部晚期或转移性NSCLC的III期临床研究（CANOPY-1）同样未达到改善总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 的主要终点。卡那奴单抗向肿瘤领域拓展，也主要起源于针对心血管疾病的III期CANTOS试验，诺华发现肺癌死亡率随着卡那奴单抗剂量增加而显著降低。基于这些发现，诺华启动了三项大规模、随机的III期临床试验和一项II期临床试验，以研究卡那奴单抗作为NSCLC的潜在治疗选择。不过，随着这3项III期临床研究的失败，目前该项目仅有一项II期临床研究（CANOPY-N）正在推进中，旨在评估卡那奴单抗单药或与Keytruda联合术前新辅助治疗可切除NSCLC患者的安全性和有效性。 除了卡那奴单抗，诺华本月也因为在branaplam的IIb期临床研究出现了可能的副作用，暂停了该药物用于治疗亨廷顿病（HD）的临床研究。Branaplam是一种口服mRNA剪接调节剂，在亨廷顿氏病中获得FDA快速通道指定。 Branaplam最初设计用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。2016年，该公司一度暂停了branaplam的临床招募，在修改了试验设计并提高了剂量水平后，诺华于2017年在欧洲恢复了该研究。 2021年，诺华出于branaplam对SMA的疗效不佳最终完全放弃了SMA的探索，也让亨廷顿氏病成为branaplam目前唯一活跃的临床研究。而罗氏则在2020年上市了首款治疗SMA的小分子SMN2剪接调节剂利司扑兰。 5. PF-07265803治疗扩张型心肌病的III期研究 8月3日，辉瑞宣布，通过对PF-07265803治疗LMNA扩张型心肌病（DCM）全球III期临床（REALM-DCM）的中期结果分析发现，该试验在完成后不太可能达到主要研究终点。因此，辉瑞决定停止PF-07265803的III期临床，并放弃其进一步开发。 PF-07265803（ARRY-797）是辉瑞在2019年6月以114亿美元收购Array时获得的一款p38 MAPK口服小分子抑制剂，曾在II期临床中证明其对LMNA心肌病患者有功能能力（6MWT）的改善。REALM-DCM则是一项安慰剂对照的全球III期临床，旨在评估PF-07265803在LMNA扩张型心肌病患者中的疗效和安全性。详细数据将在未来的医学会议上公布。 6.两款factor XIa抑制剂的临床研究 8月28日，百时美施贵宝（BMS）与杨森制药共同宣布一项II期AXIOMATIC-SSP剂量递增研究在90天时，milvexian相对于安慰剂在缺血性卒中或脑MRI 事件梗塞的主要复合终点没有显著降低，也没有任何明显的剂量作用，但患者发生急性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）的相关风险降低了30%，相关结果同步公开在2022年欧洲心脏病学会年会(ESC 2022)。 来源：ESC 2022 AXIOMATIC-SSP是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照II期研究，共纳入2366例患者，旨在评估因子XIa（FXIa）抑制剂milvexian联合抗血小板药物用于预防急性缺血性中风或TIA的疗效和安全性。主要终点是第90天患者新发缺血性卒中和MRI检测的新发隐性脑梗死的相关风险。 Milvexian是BMS自主研发的一款因子XIa抑制剂。2018年4月，BMS与杨森制药达成合作，共同推进milvexian的开发和商业化，但未披露合作细则。目前，milvexian正在进行3项适应症的II期临床试验，分别是缺血性卒中、血栓（抗凝或抗血小板）和膝关节置换术。 与此同时，拜耳处于相同研究阶段的口服XIa抑制剂asundexian也在ESC 2022会议上报告了类似的II期结果 (PACIFIC-STROKE) ，Asundexian相比安慰剂在缺血性卒中或隐匿性脑梗死的主要终点风险上没有显著降低。 来源：ESC 2022 Milvexian和asundexian的相似数据已经令人怀疑因子XIa抑制剂药物的前景，此前认为这种药物与阿哌沙班和利伐沙班等重磅药物一样有效，但更安全（如出血）。不过，BMS和拜耳都将继续开展临床III期的研究试验。 7. NUV-422终止临床开发 8月1日，Nuvation Bio宣布将停止CDK2/4/6抑制剂NUV-422的临床开发，并将优先考虑NUV-868及其新型小分子DDC(Drug-Drug Conjugate)平台的开发。目前，NUV-422也已经从其管线产品中移除。 NUV-422是一款靶向细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK)的选择性小分子抑制剂。根据目前已有的研究结果，CDK4/6抑制剂在癌症治疗中具有一定的疗效，但癌细胞仍能通过增强CDK2的信号传导来逃避CDK4/6抑制剂的作用。NUV-422对于CDK2/4/6均有良好的抑制效果，且具备很强的血脑屏障渗透能力，因此在各类癌症以及颅内病灶的治疗中拥有良好的潜力。2021年3月，FDA授予新型CDK2/4/6抑制剂NUV-422孤儿药称号，用于治疗恶性神经胶质瘤患者。 此前，Nuvation Bio认为，对CDK2的抑制是阿贝西利能够在乳腺癌辅助治疗中胜出的原因。 除了NUV-422，目前全球范围内主要的在研CDK2/4/6抑制剂候选药物还包括辉瑞公司PF-06873600、先声药业SCR-8079以及锐格医药RGT-419B等。其中，辉瑞PF-06873600和Nuvation NUV-422已进入I/II期临床开发，先声药业SCR-8079在2022年AACR年会上公布了临床前数据，而锐格医药的RGT-419B已于今年第一季度完成首例患者的临床研究。 NUV-422临床开发终止的决定是基于内部风险收益分析的结果，该分析考虑了FDA对NUV-422单药I/II期研究（NUV-422-02）的部分临床暂停以及Ib/II期联合研究（NUV-422-03和NUV-422-04）的临床暂停。 在几名患者出现葡萄膜炎后，FDA于今年6月对NUV-422的I期剂量递增研究试验（NUV-422-02）进行了部分暂停，Nuvation也主动暂停了新患者的招募。FDA要求其制定计划来解决葡萄膜炎的不良事件，鉴于与NUV-422相关的葡萄膜炎的病因尚不清楚，并且其发展似乎不可预测，Nuvation认为如果没有大量的进一步研究，难以制定有效的缓解计划。 此外，决定终止NUV-422同样与其经营现状相关，Nuvation计划裁员35%以节省劳动力成本和其他成本使其现金能够维持经营至2028年。 8. PRS-343治疗胃癌的II 期研究 8月4日，Pieris Pharmaceuticals公布2022 Q2财报数据和项目更新计划。Pieris总裁兼首席执行官Stephen S.Yoder指出，由于PRS-060/AZD1402的临床II期研究的时间延长，决定停止cinrebafusp alfa (PRS-343)正在进行的HER2表达胃癌患者的II期临床研究以集中资源。 Cinrebafusp alfa (PRS-343) 是一种4-1BB/HER2融合蛋白。2020年，Cinrebafusp alfa曾遭受部分临床暂停，不过礼来和Seagen又先后与Pieris达成临床试验合作和供应协议，以评估Cinrebafusp alfa联合礼来公司的雷莫西尤单抗（一种 VEGFR2抗体）和紫杉醇用于HER2 阳性胃癌患者以及与妥卡替尼联合用于HER2-low胃癌患者的疗效、安全性和耐受性研究。 不过，Cinrebafusp alfa虽然被Pieris Pharmaceuticals停止了临床研究，但Pieris Pharmaceuticals却并未放弃4-1BB靶点，仍将开展其他双特异性抗体的相关研究。 9. Paxalisib治疗脑胶质瘤的II/III期研究 8月1日，Kazia Therapeutics宣布了PI3K/mTOR抑制剂paxalisib治疗胶质母细胞瘤的一项全球关键临床试验GBMAGILE研究（NCT03970447）的进展更新。Kazia称，收到该研究的赞助商全球适应性研究联盟(GCAR)告知，paxalisib的第一阶段已完成招募，但治疗组不符合继续进入第二阶段的预定标准。因此，参加paxalisib组第一阶段的患者将继续按照方案进行治疗，直到完成最终分析。鉴于现已完成招募，该研究不会再向德国或中国开放。 Paxalisib（GDC-0084）是基因泰克针对PI3K/AKT/mTOR通路开发的小分子抑制剂，与同类其他分子的区别在于其穿透血脑屏障的能力。基因泰克在完成了一项针对复发性胶质母细胞瘤患者的I期研究后，Kazia Therapeutics（当时称为Novogen）在2016年10月以500万美元首付款引进其开发权益。 10. NYX-2925治疗纤维肌痛的IIb期临床研究 8月12日，Aptinyx Inc宣布了一项IIb期临床研究的结果，该研究评估NYX-2925对纤维肌痛患者的影响。结果显示，NYX-2925在第12周期通过数字评分量表 (NRS) 确定的平均每日疼痛相较于基线的变化相较于安慰剂没有达到统计学上的显著分离。受此消息影响，Aptinyx当日股价下跌超过32%。 NYX-2925是一种新型口服小分子NMDA受体调节剂，可激活NMDA受体介导的突触可塑性过程，并可能对多种NMDA受体介导的中枢神经系统疾病具有治疗潜力。这项IIb期纤维肌痛研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估NYX-2925在约300名纤维肌痛患者中的疗效和安全性。在筛选期之后，符合条件的患者被随机分配接受口服剂量的NYX-2925（50 mg/100 mg,QD）或安慰剂。 在主要终点上，NYX-2925的任一剂量水平均未观察到与安慰剂的统计学显著分离。与安慰剂相比，接受两种剂量水平的NYX-2925患者在第4周时显示出疼痛有临床意义的改善趋势。 9月TOP8 9月，2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）召开，多项备受关注的重磅研究失败数据也随之公开，包括仑伐替尼+帕博利珠单抗的“可乐组合”、偏向性IL-2激动剂、三项III期（IMmotion010，CheckMate 914，PROSPER）免疫辅助治疗、两款选择性雌激素受体降解剂 (SERD)等。 会议之外，Virios Therapeutics宣布IMC-1治疗纤维肌痛的IIb期FORTRESS试验未达到其主要终点，股价收盘下跌77%，仍宣布公开发行股票；PolyPid宣布D-PLEX₁₀₀研究失利，也导致其股价收盘下跌超过73%。 1. IMC-1治疗纤维肌痛的IIb期研究 9月19日，Virios Therapeutics宣布固定剂量的泛昔洛韦和塞来昔布组合（IMC-1）治疗纤维肌痛的FORTRESS研究结果。数据显示，IMC-1相对于安慰剂在患者每日自我报告的平均疼痛严重程度评分中，从基线到第14周的预先指定的主要疗效终点变化上没有达到统计学意义（p=0.302）。 然而，对数据的分析表明，FORTRESS试验中患者登记时间对结果存在影响。试验过程中，在美国以COVID-19 Delta变体为主要流行株时入组的患者队列（Cohort 1，2021年6月至2021年11月），IMC-1与安慰剂相比没有改善治疗的患者。相反，在试验Cohort 2 （2021年11月至2022年4月）中，当疫苗接种率提高且不太严重的 COVID-19 Omicron 变体成为美国主要流行病毒株时入组的患者（n=214），治疗组在主要疼痛减轻终点和两项次要终点上显示统计学显著改善。 FORTRESS研究是一项抗病毒联合治疗的双盲、安慰剂对照安全性和有效性研究，也是IMC-1的注册性研究。受此消息影响，Virios Therapeutics股价连续两日下跌均超过75%。Virios的管理层也称，对FORTRESS研究的结果感到惊讶和失望，并认为是不同的COVID-19毒株和疱疹病毒激活之间的相互作用引起了结果差异，决定与外部顾问进一步分析FORTRESS数据，以确定IMC-1 的进一步开发计划。 2.帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期肝癌的III期研究 8月，默沙东宣布帕博利珠单抗联合仑伐替尼（可乐组合）一线治疗晚期肝癌的III期LEAP-002研究在总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS)上未达到双重主要终点。 2022 ESMO会议上，该研究的详细数据公布。结果显示，可乐组合的mOS为21.2个月，而对照组为19.0个月，未达到预设的统计学差异（HR=0.840，95% CI 0.708-0.997，P=0.0227；预设为p＜0.0185）。 第一次中期分析时，mPFS也十分相近（mPFS：8.2 vs 8.0m），同样也是没有达到统计学差异（HR=0.867，95% CI 0.734-1.024，P=0.0466）。基于这两个数据，令人期盼的LEAP-002研究毫无疑问是一个阴性终点，不免令人惋惜。 3. Tempol治疗COVID-19感染的II/III期研究 9月21日，Adamis Pharmaceuticals宣布，根据计划的第三次中期分析结果，决定接受独立数据安全监测委员会 (DSMB) 建议，停止Tempol治疗高风险早期COVID-19感染受试者的II/III期研究。数据显示，Tempol相较于安慰剂在第14天对COVID-19感染症状持续缓解的临床主要终点上未显示统计学意义。 这项研究旨在招募18岁及以上的早期COVID-19 感染且至少合并一种高风险因素的受试者，随机接受Tempol（口服，800 mg）或安慰剂进行21天的治疗，合并症包括年龄（65岁或以上）、高血压、糖尿病、肥胖症、癌症、免疫缺陷等，并且在研究人员看来，这些风险因素不会严重危及生命。 Adamis首席医疗官、医学博士Ron Moss对这项研究没有达到其终点感到失望，并表示公司正在评估试验期间的疫苗接种和毒性较小的变体 (Omicron)掩盖Tempol临床影响的可能性。这一推测是基于与其他COVID-19治疗试验相比，该试验中观察到的住院率低于预期（低于1%）。 似乎，这样的解释并非不可接受。多个临床药物也正是在奥密克戎流行期间接连获得阴性数据，以至于已经开始出现与Paxlovid非劣性的临床设计策略。 4. ELX-02联合依伐卡托治疗囊性纤维化的II期研究 9月14日，Eloxx Pharmaceuticals宣布了ELX-02与依伐卡托（ivacaftor）联合用于具有至少一个无义突变的1类囊性纤维化（CF）患者的II期临床试验关键结果。数据显示，ELX-02联合依伐卡托在汗液氯化物浓度（SCC）和1秒用力呼气量（FEV1）相对于基线的变化疗效终点方面没有达到统计学意义。 此前，ELX-02在至少有一个G542X无义等位基因突变的1类囊性纤维化（CF）患者的单一疗法组显示积极结果，并被FDA授予快速通道资格。同时，还被FDA和EMA授予孤儿药认证。不过，由于治疗时间短，ELX-02在当时也并未显示用力呼气量（FEV1）的显著变化，只是在平均汗液氯化物减少量中观察到剂量反应趋势。 1类CF患者，是指其一个或两个等位基因具有无义突变，导致这些患者细胞膜上的CFTR蛋白少于全长，估计10~12%的CF患者是1类患者。鉴于迄今观察到的ELX-02（包括本试验）的安全性和活性证据，包括ELX-02优先在肾脏中吸收，Eloxx计划年底前在罕见性肾病Alport综合征中启动ELX-02的概念验证试验。 5. D-PLEX₁₀₀预防腹部手术感染的III期研究 9月2日，PolyPid Ltd宣布 D-PLEX₁₀₀ 用于预防腹部手术中手术部位感染 (SSI)的III期SHIELD I研究关键结果。数据显示，SHIELD I研究未达到降低手术部位感染和死亡率的主要终点。受此消息影响，PolyPid公司股价当日下跌73%。 D-PLEX₁₀₀旨在直接在手术部位提供局部延长和受控的抗菌活性，以预防SSI。采用PLEX（聚合物-脂质封装基质）技术能使广谱抗生素多西环素延长和持续释放，在手术部位施用D-PLEX₁₀₀后实现为期30天的药物的局部高浓度，用于预防SSI。同时，还有可能预防由手术部位的抗生素耐药细菌引起的SSI。 D-PLEX₁₀₀获得了FDA突破性疗法认定，用于预防接受择期结直肠手术的患者SSI。D-PLEX₁₀₀还获得了三个合格传染病产品 (QIDP) 指定和三个快速通道指定，用于预防接受择期结直肠手术、腹部手术后切口感染和预防心脏手术后胸骨伤口感染的患者的SSI。 SHIELD I是一项前瞻性、随机、双盲的III期试验，旨在评估D-PLEX₁₀₀与护理标准 (SoC) 相比在预防腹部手术后切口感染的疗效和安全性，试验的主要终点包括切口SSI和患者死亡率。除了主要终点之外，在意向治疗 (ITT) 人群中，与单独使用SoC相比，D-PLEX₁₀₀的局部给药在评估腹部指数手术后30天内SSI事件的关键次要终点上也没有达到统计学意义。 不过，在FDA要求的对总共423例切口长度>20厘米的受试者进行的预先指定的亚组ITT分析中，D-PLEX₁₀₀的局部给药导致在主要终点上显著降低54%（p<0.0032）。 9月，先前完成的D-PLEX₁₀₀ 用于预防腹部手术中手术部位感染 (SSI) 的II期研究阳性临床数据同步发表。结果显示，D-PLEX₁₀₀在预防SSI上，相对风险降低了64%。PolyPid打算在2023年第一季度与FDA和欧盟监管机构就D-PLEX₁₀₀用于预防腹部手术中 SSI 的临床结果以及用于预防腹部手术中SSI的第二个III期试验SHIELD II研究后续步骤等展开讨论。 6. Lirentelimab治疗嗜酸性十二指肠炎的III期研究 9月9日，Allakos Inc公布了用于治疗过敏性和炎症性疾病的lirentelimab (AK002)在嗜酸性十二指肠炎(EoD)患者中进行的为期24周随机、双盲、安慰剂对照III期EoDyssey研究数据。结果显示，该试验达到了其组织学共同主要终点，但在治疗意向（ITT）人群和预先指定的亚人群中，患者报告的症状性共同主要终点均未达到统计学意义。 同时，Allakos表示现阶段不会在嗜酸性胃肠道疾病进行额外的研究。Lirentelimab是一种针对Siglec-8的研究性单克隆抗体，通过靶向抑制性受体Siglec-8，阻断多种炎症通路，并通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 诱导肥大细胞抑制、组织嗜酸性粒细胞凋亡和血液嗜酸性粒细胞耗竭。Lirentelimab正在开发用于几种肥大细胞和嗜酸性粒细胞驱动的疾病，并在嗜酸性胃肠道疾病（EGIDs）、慢性荨麻疹、严重过敏性结膜炎和惰性全身性肥大细胞增多症中显示出积极的临床活性。 目前，Allakos正在对中度至重度特应性皮炎和慢性自发性荨麻疹患者进行lirentelimab皮下给药的两项临床II期研究，预计都将在2023年下半年公布研究数据。 7. 三项肾癌免疫辅助治疗的临床研究 2022 ESMO大会上，评估免疫辅助治疗在肾细胞癌（RCC）中疗效的3个III期试验（IMmotion010，CheckMate 914，PROSPER）结果显示，入组患者的无病生存期（DFS）均没有改善，这对肾癌免疫辅助治疗的未来提出了新的挑战。 具体来说，IMmotion010 III期研究(摘要号：LBA66)是评估了阿替利珠单抗（atezolizumab，1200 mg）对比安慰剂在肾切除术后疾病复发风险较高的RCC患者中辅助治疗的疗效和安全性。CheckMate 914研究是评估纳武利尤单抗（nivolumab）+伊匹木单抗（ipilimumab）对比安慰剂在接受根治性或部分肾切除术且有高复发风险的局部RCC患者中辅助治疗功效。PROSPER试验则是评价纳武利尤单抗术前和术后分别给药的辅助治疗功效。 Vaudois大学医疗中心的Dominik Berthold教授在评论该数据时表示：“由于之前在KEYNOTE-564试验中，帕博利珠单抗辅助治疗RCC表现出积极的DFS数据，大家对这三项试验积极结果的期望很高。”对于这三项研究的失利，Berthold教授也未能给出原因，提到可能是试验患者群体的差异、随访时间的长短或试验统计方法等因素。但是，最重要还是要对所有数据进行亚组分析，梳理出哪些患者会收获最大获益并探索是否存在预测性生物标志物。 同时，这些最新数据可能会影响帕博利珠单抗的使用，因为如果阴性试验的数量超过阳性试验，患者可能不会考虑继续接受辅助治疗。似乎，这也像一种“离群”现象，当相同机制的药物接连在同一个适应症中失败，“偶然”出现过的成功研究总令人怀疑是不是真的具备临床价值，更会让产业界思考是药物优效性还是临床设计的取巧。 8. 两项选择性雌激素受体降解剂的临床研究 此前，罗氏和赛诺菲已经宣布选择性雌激素受体降解剂 (SERD) giredestrant与amcenestrant的三项临床失败结局。不过，当时并未过多公布具体临床数据。ESMO会议上，giredestrant治疗ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的II期acelERA试验和amcenestrant的AMEERA-3研究数据公开。 具体结果而言，giredestrant和医生选择的内分泌单药治疗（氟维司群或芳香酶抑制剂）的mPFS分别为5.6个月和5.4个月（HR：0.81，p=0.1757）,未显示统计学和临床差异化。在次要终点上（ESR1突变亚组），giredestrant在mPFS上显示明显的数值优势（5.3 vs 3.5m），但也并未达到统计学显著。 Amcenestrant在ER+/HER2−晚期乳腺癌患者中的临床II期AMEERA-3研究中，在主要终点mPFS上，amcenestrant和对照组（氟维司群/芳香酶抑制剂/他莫昔芬）分别为3.6个月和3.7个月（HR：1.051[95%CI: 0.789-1.4]）。在ESR1突变亚组中，次要终点mPFS虽然也显示amcenestrant的疗效趋势，但也并未达到高潜力的临床获益。 目前，SERD领域只有艾拉司群以微弱优势获得统计学的显著性，取得阳性结果并提交上市申请。但是，就获益的绝对数值而言，艾拉司群相对于giredestrant和amcenestrant并没有绝对性的优势，当然可能的原因包括患者基线差异、临床设计等因素的影响。 参考资料-7月： [1] https://ir.humanigen.com/English/news/news-details/2022/Humanigen-Receives-Preliminary-Topline-Data-From-NIHNIAID-Study-of-Lenzilumab-in-ACTIV-5BET-B/default.aspx [2] https://ir.cytomx.com/news-releases/news-release-details/cytomx-therapeutics-announces-phase-2-results-praluzatamab [3] https://www.merck.com/news/lynk-003-trial-evaluating-lynparza-olaparib-with-or-without-bevacizumab-in-patients-with-unresectable-or-metastatic-colorectal-cancer-to-stop-for-futility/；https://www.merck.com/news/merck-provides-update-on-phase-3-keynote-412-trial-in-unresected-locally-advanced-head-and-neck-squamous-cell-carcinoma/ [4] https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/19/2482252/0/en/VBL-Therapeutics-Announces-Top-Line-Data-from-Phase-3-OVAL-Trial-of-Ofra-Vec-in-Patients-with-Platinum-Resistant-Ovarian-Cancer.html [5] 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